李渊设立东南道行台，为了嘉奖李靖的军功，赐物千段，并赐奴婢一百口，良马一百匹，授任他为行台兵部尚书。行台被撤销后，又任检校扬州大都督府长史。李渊十分钦佩李靖的军事才干，极口赞叹：“李靖乃萧铣、辅公祏的膏肓之病，古时的名将韩信、白起、卫青、霍去病，没有一个能比得上李靖！”江南屡遭兵祸，民生凋敝，李靖镇抚有方，使一方安定。
江南的局势安定以后，北方的形势又一时紧张起来。隋末唐初，东突厥势力强大，李渊太原起兵时，曾向突厥始毕可汗称臣，以换取北方的相对安定。唐朝建立后，突厥一方面支持薛举、刘武周等割据势力，与唐朝分庭抗礼；另一方面，又自恃兵强马壮，不断举兵南下侵扰。在平定江南中功勋卓着的李靖又被调到北方，以反击突厥。
武德八年八月，突厥颉利可汗率十余万人越过石岭，大举进犯太原。李渊马上命李靖为行军总管，统率一万多江淮兵驻守太谷，与并州总管任瑰等迎击突厥。由于突厥来势凶猛，诸军迎战多失利，任瑰全军覆没，唯李靖军得以保全。不久后，李靖“权检校安州大都督”。
武德九年八月，李世民刚刚登基，即唐太宗。颉利便乘唐朝皇帝更替之机，率十几万精锐骑兵再次进犯泾阳，并长驱直入，兵临渭水便桥之北。李靖被调为灵州道行军总管，以抗击东突厥。颉利不断派精骑挑战，还派其心腹执失思力入朝，以观察虚实。当时征调的诸州军马尚未赶到，长安市民能拿兵器打仗者也不过几万人，形势十分危急。在此种情况下，李世民冒险亲临渭水桥，与颉利结盟，突厥才退兵。在此期间，李靖曾疾驰至豳州，企图邀击突厥，但因渭水盟誓达成而作罢。事后，李世民擢任李靖为刑部尚书兼行太子左卫率，赐实封食邑四百户。贞观二年，以刑部尚书兼检校中书令，次年转任兵部尚书。
此后不久，东突厥国内发生了变乱，所属薛延陀、回纥、拔野古诸部相继叛离，又恰遇暴风雪，羊马死亡甚多，因而发生了饥荒，族人纷纷离散。
贞观三年八月，李世民接受了代州都督张公瑾的建议，决定出击东突厥，命李靖为定襄道行军总管，以张公瑾为副，发起了强大的军事攻势。又任命并州都督李积、华州刺史柴绍、灵州大都督薛万彻等为各道总管，统率十几万军队，分道出击突厥。
贞观四年正月，朔风凛冽，李靖率领三千精锐骑兵，冒着严寒，从马邑出发，向恶阳岭挺进。颉利没有想到唐军会突如其来，兵将相顾，无不大惊失色。他们判定：如果唐兵不倾国而来，李靖决不会孤军深入，于是“一日数惊”。李靖探知这一消息，密令间谍离间颉利心腹，使其亲信康苏密前来投降。李靖迅即进击定襄，在夜幕掩护下，一举攻入城内，俘获了隋齐王杨暕之子杨政道及原隋萧皇后，颉利仓皇逃往碛口。李靖因军功进封代国公，增加食邑三千户，赐物六百段及名马、宝器等。李世民高胸对大臣：“汉朝李陵带领五千步卒进攻匈奴，最后落得归降匈奴的下场，尚且得以留名青史。李靖以三千骑兵深入敌境，攻克定襄，威振北狄，这是古今所没有的奇勋，足以雪往年在渭水与突厥结盟之耻。”
在李靖胜利进军的同时，李积也率军从云中出发，与突厥军在白道遭遇。唐军奋力冲杀，把突厥军打得溃不成军。颉利一败再败，损失惨重，遂退守铁山，收集残兵败将，只剩下几万人马。颉利可汗处于山穷水尽的境地，他派执失思力入朝请罪，请求举国归附唐朝，并表示愿意入朝。其实，他内心尚犹豫未决，意欲赢得时间，以苟延残喘，俟草青马肥之时，逃到大漠以北，以卷土重来。
李世民再任李靖为定襄道行军总管，率军迎接颉利。同年二月，又派鸿胪卿唐俭、将军安修仁去抚慰颉利，李靖揣摩到李世民这样做的真实意图。前来会合的李积也和李靖商议：“颉利虽然战败，人马还多，如果走过沙漠，得到九姓铁勒的庇护，道路遥远险阻，就很难追上他们了。如今下诏派唐俭到那里去，突厥必定放松戒备，我们随后去袭击，这样就可以不战而平定贼寇了。”李靖闻言大喜，握着手腕高胸：“您的这番话，就是韩信灭田横的策略啊。”他又对张公谨：“使者到了颉利那里，突厥必定会放松戒备。我们就乘此良机，选拔精骑一万，携带二十的军粮，带兵从白道袭击突厥。”张公谨：“陛下已经下诏准许颉利可汗归降，朝廷派去的使者也在那里，恐怕不宜去讨伐进击。”李靖：“这正是用兵的良机，时机不可错过，这就是韩信能消灭齐国的道理。像唐俭等使者即使因此遭到不测，又有什么可惜的呢。”于是一起定计。李靖率兵连夜出发，李积领军跟进。
李靖率军进至阴山，遇到突厥斥候千余帐，一战而全部俘获，命与唐军同校这时，颉利见到唐俭等人，放松了戒备。唐军前锋苏定方率领的两百余骑又乘着大雾，悄然疾行，直到距牙帐七里远的地方才被发觉。颉利慌忙骑马逃走，突厥军四散而逃。李靖大军随之赶到，杀敌一万余人，俘虏十几万，缴获牛羊数十万只，并擒获颉利之子叠罗施，杀死隋义成公主。颉利可汗率万余人想北过大漠，投奔沙钵罗设阿史那苏尼失，在碛口被李积阻拦，不能北逃，其首领大多投降。不久，颉利被行军副总管张宝相擒获，并送到京师。东突厥从此灭亡。
自隋朝以来，突厥是西北的强国。
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