贞观七年，李世民册拜长孙无忌为司空。长孙无忌上表推辞，被驳回后又通过高士廉再次提出请求，认为以外戚担任三公，会招致“圣主私亲”的非议。李世民仍旧不许，表示授官是以才德为标准。长孙无忌又亲自上表辞让，李世民批复道：“我为秦王时，你就是我的得力心腹，有你的辅佐，我才得以廓清宇内，君临下。以你的功绩、才干、声望，完全能胜任三公之职，你就不要再推辞了。”他特意撰写一篇《威凤赋》，赏赐给长孙无忌，追思自己创业之艰与长孙无忌的佐命之功。
贞观十一年，李世民封长孙无忌、房玄龄等十四位功臣为世袭刺史。长孙无忌被封为赵州刺史，改封赵国公。他认为实行分封有害无益，便上表反对，并道：“臣等披荆斩棘的侍奉陛下，如今四海一统，陛下却让我们世代治理外地州郡，这跟流放有何不同？”李世民叹道：“分封功臣，是要让你们的后代世代扞卫王室。你们却把我这山河般庄重的誓言看得淡薄，反而心有怨言，我又怎能勉强诸位到封地去。”分封之事因此作罢。
贞观十六年，长孙无忌进拜司徒。
贞观十七年，李世民将二十四位功臣的画像挂入凌烟阁，长孙无忌则位列第一。同年四月，唐太宗命长孙无忌与房玄龄、萧瑀、李积，会合大理寺、中书省、门下省，一同审讯太子李承乾谋反案。不久，李世民改立晋王李治为皇太子，任命长孙无忌为太子太师。
贞观十九年，李世民东征高句丽。长孙无忌与岑文本、杨师道一同随军出征，并代理侍中之职。长孙无忌在围攻安市城的战役中，率一万一千精兵埋伏在山北峡谷中，作为奇兵冲击敌后，并拆毁所有桥梁，断绝高句丽援军归路，迫降敌军主帅高延寿、高惠真。
贞观二十年，太师长孙无忌与太傅房玄龄、太保萧瑀一同辞去三师官职。
贞观二十一年，长孙无忌遥领扬州大都督。
贞观二十二年，中书令马周病逝。李世民任命长孙无忌为检校中书令，并主持尚书省、门下省事务。
贞观二十三年，李世民病逝于行宫翠微宫，遗命长孙无忌与褚遂良辅政。李治悲痛欲绝，抱着长孙无忌的脖子痛哭。长孙无忌请李治处理政事以安内外，李治仍哀哭不止。长孙无忌道：“陛下将宗庙社稷交付殿下，您怎能只知哭泣？”于是，秘不发丧，并让李治迅速赶回长安。六月，李治继位，史称“唐高宗”。长孙无忌进拜太尉、同中书门下三品，仍兼任扬州都督，主持朝政。当时，长孙无忌以元灸身份辅政，每有进言，李治都优先采纳。曾有洛阳百姓李弘泰诬告长孙无忌谋反，李治立即下令将其处斩。
永徽四年，李治命长孙无忌审理房遗爱谋反案。吴王李恪名望素高，拜司空，因为储位之争与长孙无忌有旧怨。长孙无忌欲借机诛杀李恪，以绝众望，便诬称李恪也参与谋反。二月，房遗爱等人被处斩。李恪也被赐死，死前大骂：“长孙无忌窃弄威权，陷害良善，祖宗有灵，必让其宗族覆灭”。江夏王李道宗、驸马都尉执失思力因与长孙无忌不和，也被流放岭南。
永徽五年，李治欲废黜王皇后，立武昭仪为皇后。担心大臣不从，便与武则到长孙无忌家中饮宴，赏赐金宝缯锦十车，又任命长孙无忌的三个庶子为朝散大夫，并以皇后无子来暗示长孙无忌。长孙无忌却假装不明白李治的意思，顾左右而言他。李治怏怏而归。后来，武则的母亲杨氏多次到长孙无忌家中请求，礼部尚书许敬宗也加以劝，但都被长孙无忌正色拒绝。
永徽六年，李治决定废后，召长孙无忌、李积、于志宁、褚遂良入内殿商议。李积称病未去，于志宁噤不敢言，褚遂良则激烈反对。长孙无忌虽未明言反对，但却在一定程度上支持褚遂良。但李治最终还是将王皇后废为庶人，改立武则为皇后。武则因长孙无忌接受赏赐却不肯支持自己，对他怀恨在心。
显庆四年，中书令许敬宗指使人向李治呈奏密章，称监察御史李巢勾结长孙无忌，图谋造反。李治便命许敬宗与侍中辛茂将一同审查。许敬宗奏道：“长孙无忌谋反已露苗头，我担心他知道事情暴露，会采取紧急措施，号召同党，必成大患。希望陛下能果断处理，尽快拘捕。”李治哭道：“我怎忍心给舅舅判罪，后代史官会怎么看待我？”许敬宗举汉文帝杀舅父薄昭，下以为明主之例，宽慰唐高宗，又引“当断不断，反受其乱”的古训，催促其下决心。李治不与长孙无忌对质，便下诏削去官职和封邑，流徙于黔州，并让沿途州府发兵护送。长孙无忌的儿子都被罢官除名，流放岭南。
同年七月，李治又让李积、许敬宗复审长孙无忌谋反案。许敬宗命中书舍人袁公瑜到黔州审讯长孙无忌谋反罪状。袁公瑜一到黔州，便逼令长孙无忌自缢。长孙无忌死后，家产被抄没，近支亲属都被流放岭南为奴婢。
上元元年，李治为长孙无忌平反，追复其官爵，陪葬于昭陵。赵国公爵位由其曾孙长孙翼承袭。
长孙无忌曾主持修定《唐律疏议》，奠定唐朝两百多年的律法根本。
《唐律疏议》是唐朝的一部法典，原名《律疏》，又称《唐律》《永徽律疏》，由唐代长孙无忌、褚遂良等人在永徽三年奉诏编撰，永徽四年颁校
该律疏以《贞观律》为基础修订为《永徽律》，后逐条撰疏注解释形成律疏合编体例，成为东亚最早的成文法之一，亦为华夏现存最完整的唐代法典。全书共三十卷，分名例、卫禁、职制等十二篇五百条，涵盖刑事司法、户籍婚姻、赋役管理等制度。
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