李世民决定以其地置西昌州，并将高昌所属各县并为安西都护府，置于交河城，留军镇守。之后，李世民平定焉耆、龟兹，并在西域设置安西四镇，开始对西域实施卓有成效的管辖。
贞观十八年十一月、十二月，李世民连发两道诏书，历数泉盖苏文的罪恶。贞观十九年四月，唐军在幽州城南举行誓师大会，李世民犒赏六军，以壮行色。会后，李世勃率所部从通定渡过辽河，后，立即分兵攻城略地。九月，辽东地区已近深秋时节，气转寒，草枯水冻，唐军粮草将尽，大军难以久留簇，于是，李世民下令班师。李世民对高句丽的第一次征伐结束。唐军对高句丽的第一次征伐，由于计划周密，部署得当，取得了重大战果。先后攻克了玄菟、横山、盖牟、磨米、辽东、白岩、卑沙、麦谷、银山、后黄等十座城邑，占领辽东地区大片土地。为以后对高句丽的军事征伐，建立起了牢固的前哨阵地。其次，大量歼灭高句丽军队的有生力量，使高句丽军队遭受了重创。唐军打垮了高句丽增援辽东的军队近二十万人。根据《三国史记·高句丽本纪》的记载，高句丽军队累计死伤、投降、被俘者多达十万人。仅新城、建安、驻哗三次战斗即消灭高句丽军队四万余人，高句丽军队的精锐部队几乎遭受了毁灭性的打击。再次，在战争中，高句丽民众死于战火者无可数计，大量民众被俘，仅辽东、盖牟、白岩三地被迁徙入内地的高句丽民众，即达七万余人。高句丽人口锐减，实力进一步衰落。
贞观二十年十月，李世民发布诏书，揭露高句丽在唐军撤离辽东前线后犯下的新罪校贞观二十一年三月，李世民任命左武卫大将军牛进达担任青丘道行军大总管，右武卫将军李海岸担任副帅，率兵一万余人，从莱州乘楼船入海，攻打高句丽。任命太子詹事李绩担任辽东道行军大总管，右武卫将军孙贰朗、左屯卫大将军郑仁泰担任副帅，率兵三千人，连同营州都督府的军队，从新城方向进攻高句丽。十二月，宝臧王派其子莫离支任武入唐谢罪，李世民下令停止了对高句丽的军事行动。唐朝对高句丽的第二次征伐暂告结束。李世民对高句丽的第二次征伐，以军事袭扰为主要手段，采取长驱直入、长途奔袭的办法，用少量军队不间断的军事行动，消耗高句丽的实力。唐军先后攻克南苏、木底、石城等军事重镇，大量歼灭了高句丽军队的有生力量，不断地瓦解着高句丽军队的士气，破坏了高句丽的社会生产力。在唐军的进攻面前，高句丽军队穷于防守，疲于奔命。从第二次征伐高句丽的过程看，唐朝达到了消耗高句丽实力的目的。
贞观二十二年正月，李世民下诏，对高句丽进行第三次军事征伐。李世民任命右武卫大将军薛万彻担任青丘道行军大总管，右卫将军裴行方担任副帅，率唐军三万多人，乘楼船战舰，从山东莱州出发，渡海攻打高句丽。四月，乌胡镇将古神感，率领唐军渡海作战，在曷山与高句丽军队五千人遭遇，双方展开激战，唐军击败高句丽军队。六月，薛万彻率唐军主力渡黄海， “入鸭绿水”百余里，在距离泊灼城四十里的地方驻扎，泊灼城主所夫孙率兵顽抗，被薛万彻斩杀，唐军乘机包围泊灼城。为解泊灼城之围，高句丽派大将高文率领援军三万人前来增援。薛万彻分兵进行攻击，迅速击溃高句丽援军，大获全胜。在唐军的连续打击之下，高句丽精锐部队损失殆尽。鉴于高句丽已困弊不堪，李世民拟于次年发兵三十万，再次征伐高句丽，一举灭之。于是下诏，令右领左右府长史强伟，于剑南道大造战船，以备攻打高句丽之用；派陕州刺史孙伏伽，招募勇士，扩充军队；派莱州刺史李道裕督运粮草器械，储备于乌湖岛，为再次征伐高句丽做了大量准备工作。后因李世民病逝，未及成校
由于“经籍去圣久远，文字讹谬”“儒学多门，章句繁杂”等原因，又由于南北朝时期，学分南北，师多门，且大多义旨浅略，教者烦而多惑，学者劳而少功，不适应全国大一统的政治需要，给读书人造成了很大的困惑。李世民开始经籍图书的整理工作，“购募遗书，重加钱帛，增置楷书，令缮写。数年间，群书略备。”在国家经籍图书渐已完备的情况下，李世民诏前中书侍郎颜师古考订《五经》。历时两年多，最终完成了《五经定本》，包括《周易》《尚书》《毛诗》《礼记》《左传》，并于贞观七年开始向全国颁行，作为全国官学和私学的统一教材。《五经定本》的问世，结束经学内部南北宗派的长期纷争，在经学发展史上有重要的历史地位，对唐代政治生活与学术发展以及宋代理学的形成，都有一定的影响。《五经定本》统一之后，李世民在贞观十二年，命令国子祭酒孔颖达主编《五经》义疏。贞观十四年，编成《五经》义疏，后李世民下诏改为《五经正义》，并将它交付国子监，作为全国性的教科书，明经科举考试皆以此教材为标准。《五经定本》和《五经正义》的编订，在华夏经学史上意义重大，并且李世民对经义解释采取兼收并蓄多元性态度，因此，唐初经学的统一达到了前所未有的盛况。李世民还开设史馆，设置史官，修撰前朝和本朝的国史，在这一时期诞生了华夏历史上第一部历史学理论着作《史通》。李世民珍爱《兰亭集序》，亲自参加音乐实践，指点梨园教习。
在民族艺术方面，西域的胡乐和杂技乐舞传入中原，长安盛行的西域乐中以龟兹乐最为流校于阗的着名画家尉迟跋质那、尉迟乙僧为当时的着名画家。西域的民俗文化，尤其是妇女服饰和配饰，浑脱帽、窄袖袍，在中原地区极为常见。
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